Πολλές φορές παρατηρείται σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή για ψυχικές διαταραχές, ότι δεν έχουν την αναμενόμενη ανταπόκριση είτε παρουσιάζουν  έντονες παρενέργειες. Δεδομένης της έλλειψης σταθεροποίησης των συμπτωμάτων, παρά τις διάφορες δοκιμές ψυχοτρόπων φαρμάκων, δημιουργήθηκε γενετικός έλεγχος για την ανάπτυξη ενός πιο εξατομικευμένου σχεδίου θεραπείας. Οι γενετικές εξετάσεις μπορούν να αποτελέσουν πολύτιμο εργαλείο για να καθορίσουν γιατί ένας ασθενής παρουσιάζει κακή ανταπόκριση ή ανεπιθύμητες ενέργειες όταν συνταγογραφούνται συγκεκριμένα φάρμακα. Για αυτό το λόγο διεξάγεται γενετικός έλεγχος με τη χρήση της ανάλυσης Geneceptus για την αντιμετώπιση της ανάγκης για στοχοθετημένη θεραπεία. Η ανάλυση γονιδιώματος,  είναι ένα γενετικό τεστ που βασίζεται σε σάλιο και βοηθάει στην λήψη  των ιατρικών αποφάσεων για τη θεραπεία.

Παρουσίαση περιστατικού

Ιστορικό

Η ασθενής, 31 ετών με μακρά ιστορία της κατάθλιψης που ξεκίνησε στις αρχές της εφηβείας, επισκέφθηκε ψυχίατρο με αιτία αδιάκοπο κλάμα , επιδείνωση της διάθεσης. Αναφέρει συμπτώματα σοβαρής κατάθλιψης, βραδύτητα σκέψης, προβλήματα μνήμης και συγκέντρωσης, τα οποία επηρέασαν όλες τις καθημερινές δραστηριότητες, καθώς επίσης διαταραχές του ύπνου. Αναφέρει επίσης έμμονες σκέψεις και τάση απομόνωσης. Αναφέρονται επίσης  καθημερινές κρίσεις πανικού, αλλά δεν εμφάνισε μανιακά συμπτώματα ή ψύχωση. Η κατάθλιψη άρχισε από την εφηβεία με προοδευτικά επιδείνωση των συμπτωμάτων από τότε.

Τα ψυχιατρικά συμπτώματα του ασθενούς αντιμετωπίστηκαν αρχικά απο γενικό γιατρό και στη συνέχεια από ψυχίατρο οπότε και διαγνώστηκε με με σοβαρή καταθλιπτική διαταραχή,. Δεν είχε  νοσηλεία και δεν αναφέρεται αυτοκτονικός ιδεασμός  ή απόπειρες.   Η ασθενής έχει δύο παιδιά από τον προηγούμενο γάμο της και σήμερα είναι μόνη της, μετά το διαζύγιό της στην ηλικία των 28. Τα συμπτώματα της κατάθλιψης έχουν οδηγήσει σε προβλήματα στην εργασία της λόγω κακής απόδοσης.

Η ασθενής ξεκίνησε  τον Ιανουάριο του 2012 αγωγή με σιταλοπράμη 20 mg, η οποία χορηγήθηκε για ένα μήνα αλλά αναφέρθηκε ότι ήταν εντελώς αναποτελεσματική.   Πιο πρόσφατα, τον Μάρτιο του 2012, η ασθενής ξεκίνησε με βενλαφαξίνη XR  και, μετά από τιτλοποίηση έως τα 300 mg, παρατηρήθηκε μείωση των ιδεοληψιών, της κατάθλιψης, του άγχους και της ευερεθιστότητας. Ωστόσο, κάποια συμπτώματά παρέμειναν  όπως η απόσυρση και τα γνωστικά ελλείμματα . Ο γενετικός έλεγχος διεξήχθη το Μάιο του 2012 για περαιτέρω καθοδήγηση των αποφάσεων θεραπείας. . Ο γενετικός έλεγχος αποκάλυψε στην ασθενή να είναι ετερόζυγα για τα rs3813929 παραλλαγές της 5HT2C , rs10994336 των ANK3 , και rs1801133 του MTHFR και ομόζυγα για τις παραλλαγές rs63749047 του SLC6A4 και χαμηλή αλληλόμορφο δραστικότητα του COMT.

Συζήτηση:

Ο γονότυπος για το SLC6A4 αποκάλυψε ότι ο ασθενής έχει αυξημένο κίνδυνο αποτυχίας και / ή ανεκτικότητας με φάρμακα SSRI. Η σεροτονίνη απομακρύνεται από τη σύναψη και επιστρέφει στα προσυναπτικά κύτταρα με την πρωτεΐνη μεταφορέα σεροτονίνης . Οι παραλλαγές σε αυτό το γονίδιο έχουν ως αποτέλεσμα μεταβλητή μεταγραφή και κατά συνέπεια μειωμένα επίπεδα επαναπρόσληψης σεροτονίνης . Πολλές μεγάλες μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι το αλληλόμορφο S συσχετίζεται με αργή ανταπόκριση, κακή ανταπόκριση και μεγαλύτερο κίνδυνο παρενεργειών σε εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) . Ο μηχανισμός δράσης ενός SSRI επιλεκτικά στοχεύει τη πρωτεΐνη μεταφορέα σεροτονίνης και η παρουσία αυτής της διακύμανσης μπορεί να αποτελέσει πιθανή εξήγηση για την αποτυχία του ασθενούς με την SSRI σιταλοπράμη. Το ιστορικό θεραπείας του SSRI του ασθενούς είναι περιορισμένο, ωστόσο, καθιστώντας δύσκολη την ταυτοποίηση της ακριβούς αιτίας της αποτυχίας της σιταλοπράμης. Φαρμακολογικοί παράγοντες που δεν στοχεύουν πρωταρχικά την πρωτεΐνη μεταφορέα σεροτονίνης μπορεί να είναι επωφελείς σε ασθενείς που εμφανίζουν αυτή την παραλλαγή. Αν και η παραλλαγή SLC6A4 μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα της οδού σεροτονίνης της βενλαφαξίνης, μια συνήθη συνταγογραφημένη SNRI, η μερική απόκριση του ασθενούς στον παράγοντα αυτό μπορεί να εξηγηθεί από τις επιπρόσθετες επιδράσεις της στην οδό νορεπινεφρίνης. Η απόφαση για τη διατήρηση της βενλαφαξίνης έγινε με την ασθενή να αναφέρει συνεχείς βελτιώσεις στην κατάθλιψη, το άγχος και την ευερεθιστότητα, καθώς και μείωση της κούρασης, και κάποια βελτίωση στη συγκέντρωση και την εστίαση. Τα παιδιά της σημείωσαν επίσης ότι φαινόταν πιο ευτυχισμένη.

Το 5ΗΤ2C είναι μια θέση ανταγωνισμού από διάφορα νευροληπτικά. Η σεροτονίνη σηματοδοτεί την κορεσμό μέσω αυτού του υποδοχέα . Ο ανταγωνιστής του 5ΗΤ2C έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε αυξημένη πρόσληψη τροφής, υπερλιπιδαιμία, δυσανεξία στη γλυκόζη και παχυσαρκία . Το αλληλόμορφο C του-759C / T πολυμορφισμός προσδίδει κίνδυνο για πρόσληψη βάρους και  μεταβολικό σύνδρομο, ενώ το Τ αλληλόμορφο εμφανίζει προστατευτικά αποτελέσματα για την  αύξηση βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν άτυπα αντιψυχωσικά . Αυτή  η ασθενής είναι ετερόζυγος για το αλλήλιο C (υψηλού κινδύνου) και αν τα άτυπα αντιψυχωσικά ήταν μια επιλεγμένη θεραπεία, θα έπρεπε να υπάρχει επαγρύπνηση για την αποφυγή και παρακολούθηση της αύξησης του σωματικού βάρους.

Το γονίδιο ANK3 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη κρίσιμη για τη λειτουργία των διαύλων ιόντων νατρίου και οι παραλλαγές αυτού του γονιδίου μπορεί να επηρεάσουν τη δραστηριότητα του διαύλου νατρίου . Ο ρόλος του ANK3 στον εγκέφαλο περιλαμβάνει τη μεσολάβηση της ενεργοποίησης και της διάδοσης του δυναμικού δράσης και τη διαμόρφωση της νευρωνικής διέγερσης . Η αλλαγή της λειτουργίας ANK3 θα μπορούσε να οδηγήσει σε διακοπή της σωστής ανάπτυξης και λειτουργίας των νευρικών κυκλωμάτων στον εγκέφαλο που ρυθμίζουν τη διάθεση . Έχουν υπάρξει πολυάριθμες μεγάλες μελέτες συσχέτισης σε γονιδίωμα που έχουν βρει πολυμορφισμούς ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) στο ANK3 , συμπεριλαμβανομένου του rs10994336, προς συσχετισμό με διπολική διαταραχή, κυτταροθυμικές διαταραχές διάθεσης και σχιζοφρένεια . Τα SNPs στο ANK3 έχουν επίσης συσχετιστεί με προδιάθεση για ανηδονία, την δυσκολία στις γνωστικές λειτουργίες και τη μειωμένη ακεραιότητα των οδών λευκής ουσίας . Το SNP, rs10994336, δεν έχει αποδειχθεί ότι έχει άμεση επίδραση στη γονιδιακή λειτουργία. Ωστόσο, χρησιμεύει ως αληθινός δείκτης για ένα άλλο SNP, πιθανώς τοποθετημένο κοντά, το οποίο συμβάλλει στις λειτουργικές και δομικές αλλαγές στον εγκέφαλο που σχετίζονται με τη συμπτωματολογία και τον κίνδυνο διπολικής διαταραχής . Οι παράγοντες σταθεροποίησης της διάθεσης, όπως η λαμοτριγίνη, που μειώνουν τη νευρωνική διεγερσιμότητα, μπορεί να είναι ευεργετικοί σε ασθενείς με παραλλαγές διαύλου ιόντων. Η λαμοτριγίνη μπορεί να επηρεάσει τη ρύθμιση της νευροδιαβίβασης και της δυνατότητας ενεργοποίησης της υποτροπής μέσω της διαμόρφωσης της λειτουργίας των διαύλων ιόντων . Η λαμοτριγίνη χρησιμοποιείται από καιρό για την επιτυχή αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που συνδέονται συνήθως με τη διπολική διαταραχή . Η λαμοτριγίνη προστέθηκε ως θεραπευτική επιλογή για την καταπολέμηση των γνωστικών ελλειμμάτων του ασθενούς και της συνεχιζόμενης διέγερσης και στρες. επιλέχθηκε για τον μηχανισμό που περιλαμβάνει κανάλια νατρίου ως πιθανό τροποποιητή της παραλλαγής ANK3 του ασθενούς.

Το COMT είναι ένα ένζυμο υπεύθυνο για τη διάσπαση της ντοπαμίνης στους μετωπικούς λοβούς του εγκεφάλου. Τα επίπεδα ντοπαμίνης σε αυτή την περιοχή του εγκεφάλου είναι κρίσιμα για τη μνήμη, την προσοχή, την κρίση και άλλες εκτελεστικές λειτουργίες . Η βιβλιογραφία προτείνει ότι αυτή η παραλλαγή χαμηλής δραστικότητας μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποικοδόμηση της ντοπαμίνης οδηγώντας σε υπερντοπαμινεργική κατάσταση και αλλοιωμένη απόκριση στο στρες . Καθώς τα συμπτώματα της κατάθλιψης του ασθενούς βελτιώθηκαν με τη βενλαφαξίνη και η λαμοτριγίνη επιλέχθηκε για να στοχεύσει τα υπόλοιπα συμπτώματα, δεν επιλέχθηκαν θεραπευτικές αγωγές για να στοχεύσουν αυτή τη διακύμανση αυτή τη στιγμή.

Ο μεθυλφολικός εστέρας είναι η μεταβολικώς ενεργός μορφή του φολικού οξέος και είναι απαραίτητος στις καταλυτικές αντιδράσεις που παράγουν τους νευροδιαβιβαστές μονοαμίνης νορεπινεφρίνη, ντοπαμίνη και σεροτονίνη. Ο μεθυλφολικός εστέρας σχηματίζεται από φολικό οξύ μέσω ενζυματικής μετατροπής μέσω MTHFR . Το αλληλόμορφο κινδύνου του MTHFR οδηγεί σε μειωμένη θερμοδυναμική σταθερότητα και ενζυματική δραστηριότητα . Η επέκταση με L-μεθυλοφυλλικό έχει αποδειχθεί ότι παράγει οφέλη σε αρκετές προκαταρκτικές μελέτες για ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή . Καθώς αυτός ο ασθενής βρέθηκε να φέρει αλληλόμορφο κινδύνου στο MTHFR, Το L-methylfolate 15 mg ξεκίνησε τον Ιούνιο του 2012 αλλά διακόπτεται μετά από ένα μήνα εξαιτίας της κλασματικής μείωσης των συμπτωμάτων και του υψηλού κόστους copay.

 

Αποτέλεσμα:

Μετά την προσθήκη λαμοτριγίνης στο θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς, ο ασθενής ανέφερε συνεχιζόμενες βελτιώσεις στην κατάθλιψη, το άγχος και την αστάθεια της διάθεσης. Χαμηλή ενέργεια, γνωστικές διαταραχές και κρίσεις πανικού επιλύθηκαν επίσης. Επιπλέον, αν και δεν είχε προηγουμένως παραδεχθεί την παράνοια στις κλινικές συνεντεύξεις της, αναφέρει ότι η παράνοια βελτιώθηκε επίσης. Η ανταπόκριση του ασθενούς στα νέα φάρμακα συζητήθηκε σε ένα επόμενο ραντεβού όπου ανέφερε μια μικρή επιστροφή ευερεθιστότητας. Η λαμοτριγίνη αυξήθηκε από 100 mg μία φορά την ημέρα το πρωί  σε 200 mg  για να στοχεύσει την ευερεθιστότητα. Τα συμπτώματα της κατάθλιψης και του άγχους χειρίστηκαν καλά και η δόση βενλαφαξίνης διατηρήθηκε στα 300 mg την ημέρα. Κατά το πιο πρόσφατο ραντεβού παρακολούθησης, η ασθενής ανέφερε ότι όλα τα συμπτώματα έχουν αντιμετωπισθεί. Η ασθενής στη συνέχεια άρχισε αυτομάτως  τη μείωση  και διακοπή φαρμάκων ενάντια στις κλινικές συμβουλές για να προσδιορίσει εάν η συμπτωματολογία είχε επιλυθεί μόνη της και εντός δύο εβδομάδων, τα συμπτώματα είχαν επιστρέψει. Από τότε  ξανάρχισε τα φάρμακα και ήταν σταθερή με τα συμπτώματα να παραμένουν σε ύφεση, καθώς επέστρεψαν στις προηγούμενες δόσεις. Οι γενετικές εξετάσεις αποδείχτηκαν ένα πολύτιμο κλινικό εργαλείο για αυτήν την ασθενή, καθοδηγώντας τις επιλογές φαρμάκων που επηρέασαν δραματικά την υποκείμενη συμπτωματολογία. 

 

Βιβλιογραφία:

  • Scott Lawrence, «31-Year-Old Female Shows Marked Improvement in Depression, Agitation, and Panic Attacks after Genetic Testing Was Used to Inform Treatment», 2014 Mar 18.
  • Leahy, Laura G. DrNPc, APRN, PMH-CNS/FNP-BC, «Intermittent explosive disorder: A study in personalized psychopharmacotherapy», The Nurse Practitioner: February 15th, 2014 - Volume 39 - Issue 2 - p 10–13.

 

Κωνσταντίνος Αθανασόπουλος,
Απόφοιτος του Τμήματος Μοριακής Βιολογίας & Γενετικής, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης